揭开巴甫洛夫留下的百年之谜(新知)

光山新闻网 采集侠 2023-02-13 07:14:07
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  为获得尽可能多的生存、繁衍机会,动物进化出了关联学习记忆的能力:将中性的条件刺激(CS)与惩罚性或奖赏性的非条件刺激(US)关联起来,进而趋利避害。最经典的关联学习记忆范式,当属一个世纪以前,伊万·彼得罗维奇·巴甫洛夫对狗进行的“铃声—食物”关联学习训练。他在实验中发现,经过“铃声—食物”关联训练的狗听到铃声即可预判食物的到来,从而提前分泌唾液。而且,巴甫洛夫敏锐注意到“时间一致性”对于训练效果的重要性:只有当铃声和食物同时出现,狗才能够学会二者之间的关联。

  在真实情况中,铃声和食物之间并不是分秒不差地同时出现,而是有一定的时间间隔,研究者把能够有效关联CS和US的最大时间间隔称为“一致性时间窗口”。巴甫洛夫首次观察并且记录下这一现象,但并不清楚其背后的生物学机理。

  在此后百年中,科学家相继在人、海兔、果蝇、蜜蜂等不同物种的学习行为中观察到类似现象,时间范围从几秒钟到一分钟不等。临床研究还发现,一些神经发育不良、神经损伤或者神经退行性疾病患者表现出时间认知障碍,“一致性时间窗口”在测试中出现缩短或者延长的异常情况。但是,围绕“一致性时间窗口”仍有多个未解之谜:时间窗口的长度是否可调?它是否影响学习记忆后突触的可塑性变化?它受到什么神经环路和分子机理的调控?

  在巴甫洛夫首次记录“一致性时间窗口”一个世纪后,北京大学教授、深圳湾实验室合作研究员李毓龙团队揭开了这个“百年之谜”。他们以经典的果蝇嗅觉学习记忆为范式,发现了一个完整的神经环路模型,揭示了神经递质五羟色胺调节“时间一致性”的新机理,动物利用这一计时机制来判断不同事件之间的因果关系。该研究有助于理解神经疾病导致学习记忆障碍的病理机制,为药物干预患者的时间认知障碍提供了新的思路。

  据论文的共同第一作者曾健智博士和博士研究生李雪霖介绍,果蝇在“气味—电击”训练后会对特定气味形成恐惧记忆。早在1985年科学家就发现,随着“气味”和“电击”的时间间隔增加,果蝇的学习效果逐渐变差。在此次研究中,李毓龙团队成员复现了这个经典实验,测得果蝇的“一致性时间窗口”为16.9秒。当通过遗传学手段降低五羟色胺水平时,对应“一致性时间窗口”缩短至10.8秒;当通过抗抑郁药增加五羟色胺水平时,能够相应地延长时间窗口至25.2秒。研究人员由此发现,“一致性时间窗口”的长短并非固定不变,而是大脑中一个能够被五羟色胺水平双向调节的动态变量。

  利用李毓龙团队开发的乙酰胆碱探针,团队成员进一步研究发现,“气味—电击”的时间间隔延长会导致可塑性变化消失,测量得到的“一致性时间窗口”为14.8秒,与行为学上16.9秒的数据极为相近。更重要的是,人为降低或者升高五羟色胺水平同样能改变时间窗口的长短,范围在12.4秒到18.0秒之间,表明五羟色胺是通过调节突触可塑性,从而影响了学习行为。


  《 人民日报 》( 2023年02月13日 19 版)

(责编:胡永秋、白宇)

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