揭开巴甫洛夫留下的百年之谜（新知）
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为获得尽可能多的生存、繁衍机会，动物进化出了关联学习记忆的能力：将中性的条件刺激（CS）与惩罚性或奖赏性的非条件刺激（US）关联起来，进而趋利避害。最经典的关联学习记忆范式，当属一个世纪以前，伊万·彼得罗维奇·巴甫洛夫对狗进行的“铃声—食物”关联学习训练。他在实验中发现，经过“铃声—食物”关联训练的狗听到铃声即可预判食物的到来，从而提前分泌唾液。而且，巴甫洛夫敏锐注意到“时间一致性”对于训练效果的重要性：只有当铃声和食物同时出现，狗才能够学会二者之间的关联。
在真实情况中，铃声和食物之间并不是分秒不差地同时出现，而是有一定的时间间隔，研究者把能够有效关联CS和US的最大时间间隔称为“一致性时间窗口”。巴甫洛夫首次观察并且记录下这一现象，但并不清楚其背后的生物学机理。
在此后百年中，科学家相继在人、海兔、果蝇、蜜蜂等不同物种的学习行为中观察到类似现象，时间范围从几秒钟到一分钟不等。临床研究还发现，一些神经发育不良、神经损伤或者神经退行性疾病患者表现出时间认知障碍，“一致性时间窗口”在测试中出现缩短或者延长的异常情况。但是，围绕“一致性时间窗口”仍有多个未解之谜：时间窗口的长度是否可调？它是否影响学习记忆后突触的可塑性变化？它受到什么神经环路和分子机理的调控？
在巴甫洛夫首次记录“一致性时间窗口”一个世纪后，北京大学教授、深圳湾实验室合作研究员李毓龙团队揭开了这个“百年之谜”。他们以经典的果蝇嗅觉学习记忆为范式，发现了一个完整的神经环路模型，揭示了神经递质五羟色胺调节“时间一致性”的新机理，动物利用这一计时机制来判断不同事件之间的因果关系。该研究有助于理解神经疾病导致学习记忆障碍的病理机制，为药物干预患者的时间认知障碍提供了新的思路。
据论文的共同第一作者曾健智博士和博士研究生李雪霖介绍，果蝇在“气味—电击”训练后会对特定气味形成恐惧记忆。早在1985年科学家就发现，随着“气味”和“电击”的时间间隔增加，果蝇的学习效果逐渐变差。在此次研究中，李毓龙团队成员复现了这个经典实验，测得果蝇的“一致性时间窗口”为16.9秒。当通过遗传学手段降低五羟色胺水平时，对应“一致性时间窗口”缩短至10.8秒；当通过抗抑郁药增加五羟色胺水平时，能够相应地延长时间窗口至25.2秒。研究人员由此发现，“一致性时间窗口”的长短并非固定不变，而是大脑中一个能够被五羟色胺水平双向调节的动态变量。
利用李毓龙团队开发的乙酰胆碱探针，团队成员进一步研究发现，“气味—电击”的时间间隔延长会导致可塑性变化消失，测量得到的“一致性时间窗口”为14.8秒，与行为学上16.9秒的数据极为相近。更重要的是，人为降低或者升高五羟色胺水平同样能改变时间窗口的长短，范围在12.4秒到18.0秒之间，表明五羟色胺是通过调节突触可塑性，从而影响了学习行为。
《 人民日报 》（ 2023年02月13日 19 版）
(责编：胡永秋、白宇)
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