生命科学进化带来的思考(2)

今天的科学研究范式已经进展到第四范式，但对生命科学，尤其是医学科学的研究来讲，还大多停留在第一范式，即试图通过生物学实验探索一个复杂事物的规律；也很少采用第二范式，很少用数理逻辑表征事物之间的逻辑关系；即便是目前蓬勃兴起的元宇宙技术和数字孪生技术，实际上也仅停留在第三范式。要进行未知的生命本质研究，必须将科学研究范式推进到第四范式，而其关键就在于大数据的收集。数据和AI有着极为密切的关系，如果把AI比作工具，数据就是生产资料，只有数据的质量和数量达到一定程度，才能被AI工具有效利用。如果原始数据的收集很粗糙，就无法转换为特征性的数据表征，AI也就不能得出正确结论。

20世纪，生物学从传统的描述性科学转变成为假设驱动的实验科学。与此紧密联系的是，还原论占据了统治地位，即对复杂生命系统的理解可以通过将其拆解为组成部件并逐个研究。在这种分子生物学“范式”的指导下，试图通过认识单个基因或蛋白质的结构与功能来阐释个体的生理或病理活动。然而，细胞内的真实世界并非如此。事实上，我们很难找到真实世界的因果关系，即一个原因必须是一个结果的充分条件。例如，在真实生命的复杂系统中，mRNA表达水平及其翻译产生的蛋白质丰度之间存在着复杂的非线性关系。

由于慢性病威胁日益增大，现代医学正进入一个新的转型时期，有三种主要发展趋势值得我们关注：一是从简单性思维的分子生物医学转变到复杂性思维的系统生物医学；二是从基于统计研究证据的循证医学转变到关注个体分子特征的精确医学；三是从以治病为中心的临床医学转变到以健康为中心的健康医学。

要想实现这几个转变，我们需要厘清目前在生命科学领域，尤其是医学领域亟待解决的基本科学问题。在生命科学领域的研究中，不能仅局限于用先进的观测手段揭示亚细胞水平或分子水平的微观结构，因为这些被发现的静态结构并不能表征生命的微观动态过程。一定的组织结构必定为执行一定的功能而存在。细胞、亚细胞或分子水平的微观生命活动，是基于一定的结构存在所表征的结构间系统互作，并以这种互作行使一定功能的时空变化动态过程。这就需要我们一要解析细胞内的空间结构；二要揭示细胞内结构间的网络化系统互作表征；三要探索细胞内结构间系统互作的网络化动态时空演变规律。因此，要建立新的范式研究生命科学领域的这三大基本科学问题。

系统生物学拨云见日

系统生物学通过整合经典的分子细胞生物学、新兴的生命组学以及信息科学和数学等非生物学科的研究策略和方法，对生命复杂系统及其生理病理活动进行系统性、整体性的检测和分析。当前，系统生物学已成为生物学研究方法的主流。生命组学变化的多维度研究，可以揭示生物分子间系统性、网络化、时相性互作的生命活动规律。

系统生物学是一门注重定量研究的学科，不仅注重分子细胞生物学和组学等“湿实验”（第一范式），也同样注重信息科学和计算生物学等“干实验”（第二范式、第三范式）。成功的系统生物学研究应该是“干实验”与“湿实验”的紧密结合。

人体细胞内是一个多元异构的网络化复杂巨系统，要破解上述三大基本科学问题，需要从揭示细胞内复杂表型的发生与发展的动态过程入手。复杂表型涉及DNA、RNA、蛋白质及表观遗传等多个分子水平的共同作用形式。由于研究策略和分析方法的限制，既往的机制研究缺乏对不同分子水平组学数据的整合分析，无法实现对复杂表型分子机制的充分解释。因此，有效整合DNA、RNA、蛋白质、表观遗传等多组学数据，不仅可系统揭示复杂表型发生与发展的调控网络与分子特征，阐释其复杂分子机制，还有助于确定多组学分子标志物，在推进分子机制研究的基础上，实现从分子机制理解到疾病诊疗转化应用的跨越式发展，为建立风险评估与精准疾病诊疗模型以及探索有效的监测与预警方法奠定基础。具体思路如下：

第一步是对细胞内多源异构生物数据分子特征的提取。