历经18年研制 揭秘首个国产宫颈癌疫苗上市背后故事

　　敲开二十价疫苗研制“大门”

　　——首个国产宫颈癌疫苗上市背后的故事

　　本报记者 谢开飞 通讯员 欧阳桂莲

　　近日，首个国产宫颈癌疫苗获批，将正式上市，5月份起可预约接种。历经18年，我国成为继美国、英国之后世界上第三个实现HPV疫苗自主供应的国家。

 

　　就在今年3月16日，这个国产宫颈癌疫苗通过了世界卫生组织PQ认证的形式审核，正式进入技术审评阶段。目前，已有印尼、巴基斯坦、孟加拉等国签订了引进国产宫颈癌疫苗的合作协议。

　　打破国际垄断，开创新型的疫苗研制技术体系

　　宫颈癌是目前可通过接种宫颈癌疫苗和进行宫颈癌筛查从而预防的癌症。作为宫颈癌的高发国家，我国面临宫颈癌疫苗缺口10亿支的困境。

　　此前，全球仅有三款宫颈癌疫苗面世，因此进口宫颈癌疫苗一直保持高价。研制质优价廉的国产宫颈癌疫苗成为我国的重大民生需求。2002年，厦门大学与养生堂携手开始了宫颈癌疫苗的研究。

　　然而，国外药企巨头早在1990年就涉足该领域，并围绕宫颈癌疫苗的研究构筑了全面的专利保护体系。面对创新路上的“拦路虎”，研究团队另辟蹊径，决定从抗原表达技术上入手，采用独创的一种新型疫苗研制技术体系——大肠杆菌原核表达系统。

　　该体系安全性高、生产成本低廉、生产速度快。但与国外采用的真核表达系统相比，由于大肠杆菌不具备这一系统的“翻译后修饰”等高级功能，“大肠杆菌不能用来做基因工程疫苗的说法”也成了当时疫苗界的普遍观点，国内外一直未有成功的先例。

　　一个从来没有做过疫苗的不知名的年轻中国团队，能做好仿制品就不错了，还能做好周期在10年以上的、从技术平台到产品的原始创新吗？研究团队一直饱受质疑。

　　没有退缩，基于实验数据及心中的信念，他们顶住了压力，在冷板凳上默默地开展研究。

　　率先敲开了第三代宫颈癌疫苗研制的“大门”

　　从专业角度来讲，作为一种无包膜的DNA病毒，HPV病毒外壳由L1、L2两种蛋白组成。在适当的条件下，L1蛋白能形成五聚体，并由72个五聚体自组装成“类病毒颗粒”。

　　要发挥疫苗的作用，通过大肠杆菌表达后的L1蛋白抗原需要在体外形成L1蛋白五聚体，并组装成类似于天然病毒的类病毒颗粒。但在该过程中，如何让多个L1蛋白的众多半胱氨酸，能够精准地相互配对形成正确的二硫键，正确地形成五聚体成为“棘手”的难题。

　　为此，研究团队总共花费了7年的时间，克服所有技术难题，完成宫颈癌疫苗的实验室研究和临床前研究。

　　研究团队并不是一开始就追求高“价”，而是综合了国内需求和自身技术成熟度，采取了“分代研究”的策略。目前，第二代宫颈癌疫苗(九价)已完成II期临床试验，即将开展Ⅲ期临床试验。

　　同时，研究团队发展结构疫苗学技术，率先敲开了第三代宫颈癌疫苗(二十价)研制的“大门”，保护率有望达99%以上。

　　如今，该研究团队围绕第一代二价、第二代九价、第三代二十价宫颈癌疫苗，在我国提交的正式专利申请均已获得授权，同时还在美、英、法等国获得了64项专利权，成功构建了自主的专利保护网络。基于自主知识产权，2019年9月6日，养生堂厦门万泰成功与全球疫苗巨头葛兰素史克签署全球合作协议，研制新一代宫颈癌疫苗。中国宫颈癌疫苗技术将走向全世界。

【编辑:刘羡】