让“辅因子”助力工业生物催化(2)

围绕“辅因子”的科学问题，经过3年酝酿提出、组织申请，2014年，欧阳平凯领衔的这一科研团队获得自然科学基金委员会重大项目“工业生物催化剂的代谢反应机制与相关构建的研究”的支持。

在科学家看来，这个选题既面向国民经济主战场的重大需求、具有战略意义，又是科学前沿的关键问题，值得开展深入研究。

回到基础研究中去

面对产业面临的实际问题，回到基础科学研究中去，成为科学家解决问题的最优策略。

据介绍，该重大项目执行之初，科学家计划重点实现对“辅因子代谢与碳物质代谢的协同作用机制”的科学认识。他们将这一科学目标分解为4个课题，分别是“新一代代谢网络模型的构建与最优途径的设计”“辅因子对基因转录和代谢流调控的作用机制”“辅因子代谢调控体系的构建与表征”及“物质代谢与辅因子代谢的适配与优化”。

在不久前举行的该重大项目结题验收会上，南京工业大学制药与生命科学院教授应汉杰说，从逻辑上来看，前两个课题着眼于基础理论，针对的关键科学问题是“辅因子与物质代谢的调控机制”；后两个课题着眼于手段方法，目标是“高效生物催化剂的构建与优化”。

正是在这样清晰的逻辑框架下，科学研究工作逐步展开。在理论方面，研究人员在系统生物学指导下，构筑起新一代代谢网络模型。有了这一模型，研究人员可以计算出辅因子代谢调控的关键节点，有针对性地设计最优代谢途径。

例如，在谷氨酸棒状杆菌用葡萄糖产己二酸的代谢中，研究人员使用这一模型算出理论产率最高的三条途径。“计算中考虑辅因子的因素后，发现其中一条途径理论产率高达87%。”该重大项目科学家、北京化工大学校长、中国工程院院士谭天伟表示，“这说明，辅因子介入可以改变己二酸物质代谢原有的热力学体系，实现更优的代谢途径。”

此外，他们还建立起辅因子代谢调控的元件库，网站自2015 年建设以来累计访问10万余次，成为研究代谢途径的有效工具。

同时，研究人员从辅因子再生、区域性调控、偏好性调控及动态调控等方面开展研究，发现了诸多新规律。例如，一项针对酿酒酵母的研究表明，将物质与能量调控策略耦合，是目标产物的代谢流最大化和快速化的重要策略。

有了基础理论的突破，高效生物催化剂的构建呼之欲出。例如，在传统丁醇发酵中，氢气和副产品丙酮大量产生，极大限制了反应的原子经济性和总产品价值。为此，构建了“NADH—补偿模块”“不需要另外操控丙酮等溶剂合成途径，丙酮就被彻底消除，这提高了丁醇的生产效率。”应汉杰表示。

2017年，该重大项目迎来突破。在该重大项目支持下，天津大学化工学院教授元英进团队在《科学》上发表2篇研究长文，介绍了他们在真核生物酿酒酵母2条染色体设计与合成方面的工作，为在基因组层面建立辅因子和碳物质代谢的快速优化平台奠定了基础。2018年3月，这项成果入选2017 年度“中国科学十大进展”。

此外，他们还构建了一系列产物的生物合成路径，有效合成了天然产物、生物燃料、生物基化学品、医药以及燃料等。比如，高产番茄红素、7-脱氢胆固醇和脂肪醇酵母菌株研制成功。“从生产过程来说，过去需要从植物中萃取含量很低的有效成分，例如青蒿素的提取，现在利用人工合成酵母就可以生成，减少了对环境的破坏。”元英进指出。

助推产业化