中国科学家发现“空调病”凶手的作案“剪刀”

生物体的生长发育、损伤应激、免疫应答，以及体内细胞分化凋亡等一切生命活动由各种各样的过程所调控。其中泛素化及其“逆过程”去泛素化就是重要的调控机制，它们在体内形成动态平衡，并几乎参与了所有的生命活动。由于这两个过程与肿瘤、心血管等疾病的免疫与发病机制密切相关，近年来，已成为研究热点与重要药物的新靶标。

 

病原菌在与宿主长期的相互“斗争”中，会分泌一些具有去泛素化酶活性的“坏蛋分子”，干扰宿主泛素化过程，降低宿主免疫能力并促进病原菌的“侵袭”。一直以来，探索新型去泛素化酶及其功能与作用机制，是科学家最为关注的话题。

 

近日，浙江大学生命科学研究院朱永群教授团队在国际上首次发现了一个来源于名为“嗜肺军团菌”的病原菌中特异地切割线性泛素链的全新去泛素化酶，并揭示了其在病原菌与宿主相互作用中的重要功能及机制。相关研究成果发表于《自然—微生物》杂志。

 

一个长期的科学疑问

 

在人、动植物等真核生物的细胞中广泛存在着泛素分子，它们是“路标”，指示着需要被降解的蛋白质或者发出特定的信号转导方向。而泛素分子会通过泛素化过程，在泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶的依次催化下，会形成不同连接形式的多聚泛素链，包括异肽键连接的泛素链和泛素分子“首尾相连”的线性泛素链，参与调节信号通路。

 

“线性泛素链作用很重要，其拥有独特的构象，只能被一些特殊的蛋白识别，从而介导很多重要的信号通路调节，影响重要的生理过程，如细胞凋亡，胚胎发育、自噬等。”朱永群告诉《中国科学报》。

 

与此同时，真核细胞内还存在着大量的去泛素化酶，与泛素化“针锋相对”，它能够切割泛素链，释放泛素分子并在“有需要的地方”被循环利用，因此，去泛素化酶在信号转导过程中发挥着关键的“调节器”作用。

 

已有研究表明，这些去泛素化酶主要是针对异肽键的泛素链，针对线性泛素链的就只有一个名为OTULIN的特异切割的去泛素化酶。

 

不过，对于“OTULIN”如何起作用，科学家们之间莫衷一是。

 

朱永群表示，OTULIN虽然能够“切割”线性泛素链，但有人认为它直接具有去泛素化酶活性，有人认为它只是作为一个“调节分子”，催化一个特殊的泛素连接酶LUBAC活性，使其起作用。“两种观点分别发表在《自然》和《细胞》两家顶级期刊上，争议很大。”

 

阐明相关机制很重要，因为在病原菌与宿主的“斗争”中，线性泛素链参与宿主免疫防御过程，具有很强的抑制细菌侵染的能力。朱永群进一步解释道，细菌“入侵”宿主之时，会分泌大量的毒性效应蛋白，也就是“毒素”，毒素进入细胞便开始“鸠占鹊巢”，它作用于宿主细胞关键信号分子，改变宿主正常的信号通路，拮抗宿主免疫防御和促进病原菌侵染，从而顺利“存活”。

 

过去的研究已经发现了多个具有去泛素化酶活性的效应蛋白，但全部都是切割异肽键连接的泛素链，“是否存在特异地切割线性泛素链的去泛素化酶效应蛋白？这是病原菌领域里长期以来存在着一个科学疑问。”朱永群说。

 

一个简单新颖的实验

 

“这个很难做。”朱永群坦承，病原菌不计其数，其分泌的效应蛋白也成千上万，谁具有切割线性泛素链的去泛素化酶活性呢？

 

朱永群团队设计了一个“简单”却很“新颖”的实验。