畜禽养殖业应谨慎使用四环素类

替加环素高耐药机制警示  
畜禽养殖业应谨慎使用四环素类  
 

实验人员在现场采样     中国农大供图

■本报见习记者 程唯珈

一直以来，抗生素在治疗细菌性感染、预防疾病传播和将感染的严重并发症减少至最低程度等方面发挥着重要作用，它曾经挽救了无数生命，但也会因使用不当增加耐药细菌的种类和数量。在这场细菌与抗生素的“战斗”中，“知己知彼”成为科学家对付各类新型疾病的不二法门。

近日，中国工程院院士、中国农业大学动物医学院教授沈建忠团队发现了新型替加环素高水平耐药机制，间接地对四环素类药物，尤其是金霉素和土霉素作为抗菌促生长剂在畜禽养殖业中的使用起到了警示作用。相关研究日前发表在《自然—微生物学》上。

筑造健康防御塔

土霉素片、金霉素眼膏，这些名词大家可能都不陌生。作为抗生素药物四环素类的一种，它们的新兄弟替加环素来得可不算早，直到2011年才走入国人的生活。

不过，好戏总是在后头。“姗姗来迟”的替加环素刚出场就展现了惊人的实力，对抑制一些高适应性细菌生长发挥着良好的功效。世界卫生组织（WHO）将其列为治疗临床多重耐药菌感染极其重要的抗菌药物，用于皮肤和皮肤组织感染及腹腔内复杂感染的治疗。

“当前医学临床中多重耐药革兰氏阴性菌对碳青霉烯类的耐药性日益严峻，细菌的‘反击’能力远远超出了人类的想象。多重耐药菌、超级细菌不断击破抗生素为人类健康筑起的‘防御塔’。”论文作者之一、中国农业大学动物医学院教授沈建忠团队核心骨干汪洋博士告诉《中国科学报》，他们开展动物源病原菌耐药性监测已持续多年，“实力显著”的替加环素就是其中的重点监测对象。

“监测工作就像机体防御一样，你需要时刻关注细菌的升级变化，以便及时反应与控制。我们在山东、广东等重点畜禽养殖地区都设有耐药监测点。长期监测结果发现，大肠杆菌对替加环素耐药性都较低，仅需1mg/L的抗生素浓度就可抑制其生长。”他说。

发现新型耐药机制

然而，一切在2017年发生了变化。

汪洋介绍，在某次试验中，他们发现一些动物源细菌对替加环素的最小抑菌浓度由原先的1 mg/L提升到了32 mg/L甚至64 mg/L，这意味着细菌提高了对抗生素的“战斗能力”。

鉴于这惊人发现，他们决定继续对病原菌的替加环素耐药性进行监控。为此，课题组联合江苏省农科院研究人员展开了试验。在猪源样本中，研究人员发现了携带tet（X）基因变异体的鲍曼不动杆菌和大肠杆菌各1株，其编码蛋白分别与已发现的野生型TetX具有85.1% 和93.8%的氨基酸同源性，因此命名为tet（X3）和tet（X4）。

随后，课题组运用功能性克隆、蛋白三级结构预测、分子对接，并辅以蛋白酶动力学、质谱及核磁共振等多种技术方法验证了两类新型变异体对四环素类药物的修饰功能。

在基因可转移性研究中，科研人员发现，tet（X3）和tet（X4）均位于细菌的多重耐药质粒上，可通过接合转移进入肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和大肠杆菌等临床重要病原菌中。更重要的是，动物试验模型证实了tet（X）变异体可导致临床上替加环素对携带该类耐药基因病原菌感染治疗的失败。

流行病学回溯性调查表明，tet（X3）和tet（X4）在国内动物源和食品源细菌中的平均检出率为6.9%，其中某些地区猪源大肠杆菌的检出率达到了66.7%，且有5株牛源不动杆菌同时携带了碳青霉烯耐药基因blaNDM-1和tet（X3）。另外，课题组还从3株人医临床感染源大肠杆菌和1株鲍曼不动杆菌中检出了tet（X4），虽然检出率较低（0.07%），但其风险不容忽视。

尤其值得注意的是，这两类新型tet（X）变异体还存在交叉耐药性，可介导对传统的一、二代四环素类药物耐药。