心血管疾病治疗：让乙酰化提供“活靶子”

 
 
心血管疾病治疗：让乙酰化提供“活靶子”  
 

心血管疾病是全球头号杀手，每年死于心血管疾病的人数多于任何其他死因。遗憾的是，目前尚无根治心血管疾病的方法，现有治疗手段以预防和改善症状为主。

面对与日俱增的患者，科研界迫切希望能够为心血管疾病交出“根治方案”。越来越多的研究结果显示，赖氨酸乙酰化修饰与心血管疾病、癌症以及神经紊乱等存在着密切的关系。

7月26日，中国科学院院士、复旦大学生物医学研究院院长葛均波教授领衔发表在《自然综述—心脏病学》上的一篇综述认为，赖氨酸乙酰化是由赖氨酸乙酰基转移酶（KATs）催化，由赖氨酸去乙酰化酶（KDACs）去修饰，KATs和KDACs在心血管疾病的发展过程中发挥着关键作用，靶向KDACs的相关药物为治疗心血管疾病提供了新思路。

靶子：乙酰化的适用场景

人体最基本的结构与功能单位是细胞，而细胞主要通过蛋白质来执行任务，维持人体平衡。执行不同的任务也需要不同的蛋白质，一些蛋白质是基因特异性表达的结果，被赋予与生俱来的“超能力”；一些蛋白质通过“后天”的修饰而具有“超能力”，像是给蛋白质配备不同的武器，使得原本一样或类似的蛋白质具有不同功能，乙酰基官能团就是其中一种被广泛欢迎的武器，就像枪界的AK—47，适用的场景多，乙酰基加持的蛋白质参与了细胞几乎所有的生物学过程，如转录、应激反应、新陈代谢以及蛋白合成与降解等。

被乙酰基修饰的蛋白质变成了乙酰化蛋白质，更微观来看，该蛋白质可以对细胞内的各类信号通路进行精确的调节与控制，完成对基因所发出的指令的执行。揭开乙酰化蛋白质“修饰”机理之谜，将为破解蛋白质修饰规律的生命之谜打下重要基础。

乙酰化的研究历史已达半个多世纪，赖氨酸乙酰化修饰机理逐渐清晰。研究发现，乙酰化修饰由KATs和KDACs共同调节，哺乳动物的KDACs分为四大类：I类，II类，III类（Sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3具有强去乙酰化酶活力）和IV类HDACs。

KATs和KDACs通过组蛋白乙酰化调控基因表达。该论文第一作者、复旦大学生物医学研究院博士李鹏介绍，调控过程中，赖氨酸乙酰化改变赖氨酸残基上的电荷，改变蛋白质结构，从而影响酶活性、DNA结合力和蛋白质稳定性。核小体中组蛋白尾部的赖氨酸乙酰化可削弱组蛋白与DNA的相互作用，使基因转录得以激活。同时，乙酰化修饰还调控着大量非组蛋白在许多重要细胞过程中的活性，进而调控哺乳细胞的基因转录、mRNA剪接、信号转导、代谢和细胞存活等。

瞄准：乙酰化对心血管疾病的作用机制

既往研究发现，KATs和KDACs通过赖氨酸乙酰化修饰调控心血管疾病发生和发展。不同类型的心血管疾病调控过程有异，葛均波研究团队以几种常见心血管疾病为例，解释了这一调控过程。

高血压是心血管疾病的主要风险因素之一。有关血管内皮细胞的研究发现，组蛋白的乙酰化水平影响到高血压的发生。组蛋白是染色体基本结构蛋白，含有大量赖氨酸，能够组织蛋白进行翻译后修饰。去乙酰化酶HDAC3通过去乙酰化作用增强转录活性，促进高血压的发展。而去乙酰化酶SIRT1可调控血管的收缩/扩张的能力，SIRT3能够调控线粒体蛋白的活力，对高血压的发展起到保护作用。由此推测，去乙酰化酶HDAC3，SIRT1和SIRT3可能是高血压早期诊断和治疗的潜在靶标。