心血管疾病治疗：让乙酰化提供“活靶子”(2)

组蛋白的乙酰化过程，特别是组蛋白乙酰化酶的激活，参与了动脉粥样硬化发生。Sirtuin家族去乙酰化酶SIRT1和SIRT3通过调控线粒体，产生激动剂，对动脉粥样硬化和糖尿病引发的血管病变起到保护作用。近期一项研究表明，去乙酰化酶HDAC1对血管钙化起到保护作用。也就是乙酰化酶产生的激动剂具备治疗血管疾病的潜力。

心脏疾病晚期，由于损伤引发心率失常，心肌肥大，心肌纤维化等病变，最终导致心衰。研究发现，去乙酰化酶HDAC1和HDAC2控制心肌细胞钙离子通道蛋白的表达；去乙酰化酶SIRT1控制钠离子通道的定位，进而控制心率；去乙酰化酶HDAC6通过去除微管蛋白的乙酰化，破坏心肌收缩能力而引发心率失常。

在心衰的心肌重构过程中，HDAC4、HDAC5和 HDAC9通过抑制肥大相关转录因子，抑制心肌肥大，Sirtuin家族的SIRT1、SIRT2、SIRT3也对心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要调控线粒体功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信号通路抑制心肌纤维化。与此同时，研究发现某些类型的HDAC可以促进病理的心肌增生，损害心脏功能。据此，去乙酰化酶的抑制剂和激动剂可能对心脏病理重构具有的保护作用。

心梗患者经过血管再开通治疗后，易引发一过性心肌缺血再灌注损伤，对心肌细胞造成额外的损伤。研究发现，去乙酰化酶HDAC6可加重缺血再灌注损伤；而位于心肌细胞线粒体中的HDAC1同样对缺血再灌注损伤具有促进作用。相反，Sirtuin家族去乙酰化酶SIRT1、SIRT3和SIRT7通过保护线粒体功能或抑制凋亡通路，而缓解缺血再灌注损伤引发的心肌细胞死亡。因此，HDAC6和线粒体中HDAC1的抑制剂将是减轻术后心肌缺血再灌注损伤的潜在药物，而Sirtuin家族的激动剂同样有助于心梗术后的恢复。

血管新生是人体自发的恢复机制，对缺血性心脏病预防和心脏病患者术后恢复至关重要，研究发现在血管新生的关键因子血管内皮生长因子（VEGF）信号调节中，KATs和KDACs同样具有关键作用。

该论文共同通讯作者、复旦大学附属中山医院李华研究员表示，以上研究提示，抑制促进疾病发生，促进疾病恢复的过程，可实现心血管疾病分子层面的控制。

发射：乙酰化抑制剂、激动剂的临床应用

将研究结论应用于临床并不容易。目前，一些去乙酰化酶抑制剂因其抑制血管再生的功效，获得FDA批准用于癌症治疗，然而一些研究发现，该抑制剂经常与室性心律失常的发生有关，从而出现了这些药物在心血管疾病中的应用限制。因此，针对缺血性心脏病患者的去乙酰化酶靶向药物还有待于进一步挖掘和验证。

此外，一些去乙酰化酶抑制剂对心血管疾病治疗可能将更安全和有效，如HDAC3抑制剂治疗高血压，HDAC6抑制剂治疗房颤和缓解缺血再灌注损伤。与其他去乙酰化酶不同，Sirtuin家族的SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的进程。因此，Sirtuin激动剂如白藜芦醇（SIRT1激动剂）、SRT2104（SIRT1激动剂）和烟酰胺核糖（泛Sirtuin激动剂）是心血管疾病治疗的潜在药物。

值得关注的是，目前白藜芦醇和烟酰胺核糖对外周动脉疾病、白藜芦醇对扩张型心肌病治疗的临床III期实验正在进行，水飞蓟宾（SIRT3激动剂）对高血压患者的临床IV期实验已于2018年完成，说明Sirtuin激动剂对于心血管疾病的治疗比现有的去乙酰化酶抑制剂在安全性和有效性上更加有说服力，并有可能对多类型心血管疾病都存在治疗的临床价值。

该论文通讯作者葛均波提示，未来的研究重点应放在组织特异性去乙酰化酶抑制剂的设计或寻找组织特异性病理靶标上。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41569-019-0235-9