把“潘多拉魔盒”变成“济世悬壶”

 
美国将首次进行CRISPR人体临床研究  
把“潘多拉魔盒”变成“济世悬壶”  
 

今年秋天，18位患有莱伯氏先天性黑朦10型的美国盲人将接受一种新型疗法的临床试验。引人注目的是，这款叫做EDIT-101的治疗方案，是一种由Editas Medicine和Allergan两家公司开发的基因编辑疗法。

这并不是基因编辑技术第一次走入正规的人类临床试验，但由于EDIT-101需要直接注射进患者的视网膜下，因而有望成为世界上第一款直接在人体内使用的CRISPR/ Cas9基因编辑疗法。

近年来，利用CRISPR/ Cas9基因编辑技术治疗人类疾病的研究方兴未艾。今天的我们，究竟该如何理解这种技术对人类的意义，它究竟是济世的悬壶，还是潘多拉的魔盒？

另辟蹊径的“基因剪刀”

莱伯氏先天性黑朦（Leber congenital amaurosis，LCA），是一种严重的遗传性视网膜病变，也是导致儿童先天性眼盲的主要原因之一。患有这种疾病的婴儿，会在出生时至一岁以内，快速丧失双眼视锥细胞功能，直到完全失明。

莱伯氏先天性黑朦可以分为多种不同类型，大多数是由常染色体上的不同基因突变引起的。因此，科研人员很早就开始探索这种疾病的基因疗法。

2017年底，首个针对莱伯氏先天性黑朦2型的基因治疗药物Luxturna获美国FDA批准上市。莱伯氏先天性黑朦2型是由RPE65基因突变引起的。而Luxturna的基本治疗原理，就是通过AAV病毒载体，把正常的RPE65基因递送到视网膜细胞。2018年3月，麻省眼耳鼻喉医院首次对人类患者进行了商业治疗性质的Luxturna药物注射。当时这位患者支付了85万美元的治疗费用。

但是另一种类型的莱伯氏先天性黑朦——10型，却无法复制这种治疗思路。因为引起这种疾病的是另一个发生突变的基因——CEP290基因。CEP290基因的编码序列比较大，远远超出了AAV病毒的包装能力。简单而言，就是娇小的运输车无法把大块头的正常基因运送到视网膜细胞中——它“超载”了。

Editas Medicine公司决定另辟蹊径，他们依然雇佣了AAV病毒这种运输车，但搭载的不是正常CEP290基因，而是能破坏突变基因的“基因剪刀”——金黄色葡萄球菌Cas9（一种CRISPR/ Cas9基因编辑工具）。在CEP290特异向导RNA的引路下，这种基因剪刀在眼睛的光感受细胞内直接将突变内含子中的突变序列整体删除或倒位，从而恢复了CEP290的正常表达。

在开展人类临床试验之前，这项技术已经经过了视网膜组织体外实验、小鼠实验和灵长类动物安全实验，相关论文于2019年1月发表于《自然—医学》。

对大众而言，基因疗法和基因编辑疗法的概念或许并不那么容易区分。“多数已经走上应用的基因疗法是通过向细胞内导入正常基因实现的，这种方法不对患者原有的基因组进行改变；而基因编辑疗法作为基因疗法中特殊的一类，则是利用CRISPR/ Cas9基因编辑工具，直接在患者自身基因上‘修修补补’。”中国科学技术大学教授薛天向《中国科学报》解释。可以看到，上述莱伯氏先天性黑朦2型的治疗手段属于传统的基因治疗，而针对莱伯氏先天性黑朦10型的EDIT-101疗法，则是真正意义上的基因编辑疗法。

取道巧妙的先行者

近年来，针对眼科疾病的基因治疗研究开展得如火如荼。据不完全统计，已经获得相关国家卫生部门批准应用于临床治疗，或正处于临床研究的基因包括：与先天性黑朦相关的RPE65基因、CEP290基因；与视网膜色素变性相关的RPGR基因、PDE6B基因、USH2A基因；与无脉络膜症（一种从夜间视力降低和周边视力逐渐丧失开始，最终导致视力丧失和失明的疾病）相关的REP-1基因，等等。