新研究：新冠患者病毒存在快速进化风险，需更多序列追踪进化(2)

在基因中观察到的变体数目与基因长度成比例（对于宿主内变异，cor＝0.950，p＝8E-06；对于多态性，cor＝0.957，p＝4E-06）。尽管在多位患者中仅观察到一小部分变异（图2C，84位患者中的2位），但某些位置更容易发生突变，例如位置10779，在所有7位患者中均观察到了突变等位基因A，频率范围从15％到100％。

每个个体的宿主内变异数量显示出较大的差异（MAF≥5％的变异为0到51，中位数为4； MAF≥20％的变异为0到19，中位数为1），这不能用批次效应、覆盖范围差异或污染（新冠病毒感染者一至四即nCoV1-4在一批中，新冠病毒感染者五至八即nCoV5-8在另一批中；大多数突变未在群体数据中观察到）来解释。研究团队还注意到，变异的数量与症状发作后的天数或患者的年龄无关。

总体而言，没有找到导致新冠病毒感染者六中有极高水平变体的任何原因（51个变体）。

研究团队表示，需要更大的人群规模来研究此类异常值的频率以及它们与宿主免疫反应水平或病毒复制率是否相关。研究人员还注意到其他病毒的异常值。值得注意的是，变异的来源可能是感染后体内发生的突变，也可能是多重传播的新冠病毒株。

研究团队在讨论环节提到，RNA病毒具有很高的突变率。因此，RNA病毒容易产生对药物的抗性并逃避免疫监视。新冠病毒的突变率仍不清楚。但是，这项研究得出新冠病毒的突变率应与SARS-CoV处于相同的数量级。高突变率还导致RNA病毒中高水平的宿主内变异。对于频率≥5％的变异体，新冠肺炎患者的宿主内变异体的中位数为4，该发生率与埃博拉病毒病研究中报道的发生率无明显差异（134个样本中频率≥5％的655个变异体，p> 0.05），这表明新冠病毒的突变率也与埃博拉病毒相当。

另外，此前的研究提出一种核糖核酸外切酶（ExoN）可以在SARS-CoV中提供校正活性，并且注意到该基因中的所有三个关键基序在SARS-CoV和新冠病毒之间是相同的。此外，在这些基序中均未检测到多态性或宿主内变异，表明该基因是高度保守的，因此它可能是抗病毒治疗的潜在靶标。

研究团队指出，尽管在多态性或宿主内变异中均未发现任何突变热点基因（突变几率较高的碱基序列），但观察到不同个体之间共有宿主内变异，这暗示着病毒在患者体内适应性进化的可能性，这可能会影响其抗原性、毒力和病毒的传染性。

值得注意的是，患者新冠病毒基因组可能高度多样化，这在其他病毒中也能观察到。高多样性可能会增加病毒种群的适应性，使其难以消除。需要进行进一步的研究，以探索这可能如何影响对病毒的免疫反应，以及在人体或在传播过程中是否存在对不同毒株起作用的选择。

没有证据表明样品之间宿主内部变异的传播

在八名新冠病毒感染者中，感染者四（nCoV4）和感染者七（nCoV7）来自同一家庭，症状发作的日期相差五天。高度怀疑病毒由感染者四传染给感染者七，特别是考虑到只有感染者四曾进入武汉华南海产品市场，这是疫情暴发的起点，并被怀疑是新冠病毒的起源。

首先，对于两个样品，病毒的共有序列相同，所有四个通过感染者四选择标准的宿主内变异在感染者七中都没有检测到。研究者进一步将研究范围扩大到MAF≥2％的所有变异，并得到至少3个读段的支持。通过这样做，研究者检测到两个样本之间共有7个变异（共25个）。

但是，感染者四和感染者七中的MAF与其他样品中的MAF相似，这表明这些位置要么容易出错，要么容易突变。因此它们不能支持这些变异的传播。