新冠病毒RNA聚合酶三维精细结构获解析

 
 
新冠病毒RNA聚合酶三维精细结构获解析  
 

由饶子和院士/娄智勇教授/王权教授等组成的“上海科技大学-清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”率先在国际上成功解析了新型冠状病毒转录复制机器核心单元“RdRp-nsp7-nsp8”复合体的三维空间结构，整体分辨率达到2.9 埃（Å）。

该研究揭示了该病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征，为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础。4月10日晚10点，这项重要成果发表于《科学》杂志。

此前一天，上海科技大学免疫化学研究所饶子和/杨海涛团队与合作者组成的“抗新冠病毒攻关联盟”在Nature上联合发表了新冠病毒的重要研究成果“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”，率先在国际上成功解析新型冠状病毒关键药物靶点——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三维空间结构。

针对病毒药物靶点的研究迫在眉睫

截至4月10日，全球累计确诊新冠肺炎超过150万人，对全人类产生了空前的影响。

引起新冠肺炎的病原体是一种新型冠状病毒，它与此前大家熟悉的严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）具有较近的亲缘关系，被感染的患者会以发热、乏力、干咳为主要临床表现，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡，目前为止尚无特效药和疫苗批准上市。

新型冠状病毒在入侵宿主细胞后，便开始大量复制，这其中又以遗传物质RNA基因组的转录和复制两个过程为核心。遗传物质的转录将最终经过翻译形成新生病毒的结构组成蛋白质，而其复制将形成新生病毒的RNA基因组。

病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），也被称为第12号非结构蛋白（nsp12），能够与其他多个非结构蛋白质组装形成一台高效的RNA合成“机器”，完成这两大过程。RNA聚合酶作为这台转录复制机器的核心部件，是最重要的抗病毒药物靶标之一，破坏其功能预期将能够阻止病毒的复制，最终达到治疗的目的。

备受瞩目的广谱抗病毒药物法匹拉韦（Favipiravir）和仍处于临床研究阶段的瑞德西韦（Remdesivir或GS-5734），预期即是进入人体后，通过代谢修饰，形成最终效应分子并靶向病毒RNA聚合酶发挥药效的。

目前二者已经双双进入抗击新型冠状病毒的临床试验。针对新型冠状病毒的药物靶点特别是RNA聚合酶的研究，对此类靶向药物的研发和药效机制的验证至关重要，迫在眉睫。

首次精细描绘转录复制机器内部构造

研究解析的复合物结构显示，新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其他病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（Nidovirus）的NiRAN（Nidovirus RdRp-associated nucleotidyltransferase）特征结构域；同时病毒RNA聚合酶与病毒的非结构蛋白nsp7和nsp8组成了转录复制机器的核心单元。

令人兴奋的是，研究人员还首次在新型冠状病毒的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域，这一结构域的发现为阐明新型冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。

同时，研究团队通过对该原子分辨率结构的深入分析，发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基，并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦（Sofosbuvir）效应分子”复合物结构进行比对，提出了瑞德西韦和法匹拉韦的效应分子（即代谢后的最终产物）抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。