揭示海洋生物碱Cyanogramide合成机制

 
中科院南海海洋所等  
展现海洋生物碱Cyanogramide合成机制  
 

中国科学院南海海洋研究所研究员张永生团队和中国海洋大学传授朱伟明相助，展现了海洋放线菌来历生物碱cyanogramide生物合成途径的重组激活和P450氧化酶催化形成氧化吲哚螺环的新机制。相关研究克日在线颁发在《德国应用化学》。

生物碱cyanogramide疏散自海洋来历罕有放线菌Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6，含有稀有的氧化吲哚螺[3,4]吡咯[1,2-c]并咪唑布局，可有效逆转肿瘤细胞株耐药性。野生菌株中1的产量极低，限制了对其举办更遍及的生物活性评估和深入研发。微生物次级代谢产品生物合成研究是发明新颖合成机制、提高产量和增加布局多样性的有效途径。

研究人员通过合成生物学技妙手段，在异源宿主Streptomyces coelicolor YF11中重构了1的生物合成基因簇，乐成实现了1的异源表达，与野生型对比，1的产量显著提高。同时，从异源表达菌中疏散判断了9个布局雷同物，包罗5个新化合物cyanogramide B-D（4-6），marinacarbolines E-F（3，8）。

进一步研究发明，化合物4为外消旋体，化合物5、6和1是对映异构体殽杂物，比例别离是5a/5b为4:1，6a/6b为5:1，1a/1b为8:1，个中，6a的绝对构型通过单晶衍射确定为12S。颠末系统的基因缺失、次级代谢中间体疏散判断和前体喂养尝试，他们阐发了cyanogramide的生物合成途径。

张永生暗示，氧化吲哚螺环布局单位在天然产品中遍及存在，是活性化合物中重要的药效基团，但其生物合成机制仅在真菌中有过报道。今朝已报道的氧化吲哚螺环催化机制有两种，一类是通过环氧中间体，经半频哪醇重排回响产成，由黄素卵白催化；一类是通过自由基发生，由P450氧化酶催化。

研究人员发明，与真菌450氧化酶通过自由基机制生成氧化吲哚螺环差异，化合物1中的氧化吲哚螺环是由P450通过碳正离子介导的半频哪醇重排回响形成。这个新机制的发明拓展了P450氧化酶催化成果的认知。

据悉，朱义广研究员和张庆波副研究员为论文配合第一作者，研究事情获得青岛海洋科学与技能试点国度尝试室开放课题、国度自然科学基金项目、国度重点研发打算项目和中国科学院计谋性先导科技专项等项目标扶助。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202004978

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