研究提供提高临床T细胞治疗结果的新计策

 
 
研究提供提高临床T细胞治疗结果的新计策  
 

上海市免疫学研究所邓刘福研究员团队研究展现了内源性cGAS-STING信号通过维持CD8+ T细胞的“干性”促进T细胞抗肿瘤免疫应答的浸染机制，为提高临床T细胞治疗结果提供了新的计策和依据。该研究成就克日颁发于《科学—转化医学》。

免疫治疗是当前肿瘤治疗规模的热点，基于T细胞的免疫治疗在革除实体瘤方面碰着了多重挑战。T细胞治疗最大的优势在于可特异性识别肿瘤抗原，从而有效杀伤肿瘤细胞防备肿瘤免疫逃逸。但一连的抗原刺激会导致T细胞耗竭，外貌抑制性受体（如PD-1等）增加及效应成果下降。今朝，可以通过阻断PD-1通路从头激活耗竭CD8+ T细胞应答，让“精疲力竭”的T细胞“满血复生”，但该计策仍受到T细胞质量的限制。因此如何改进T细胞的质量使免疫治疗的T细胞维持更长的时间，促使它们复制和扩增是提高T细胞治疗结果的新计策。

cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）-STING 通路是启动抗肿瘤天然免疫应答的重要途径，有望成为使肿瘤由“冷”转“热”的新一代免疫治疗靶点。今朝cGAS-STING通路的研究主要会合于肿瘤细胞以及天然免疫细胞上，发明其在肿瘤免疫、细胞衰老、炎症疾病以及病毒传染等进程中都发挥着很是重要的浸染，可是对T细胞内的cGAS-STING通路的变革相识甚少，尤其在肿瘤微情况中。

邓刘福团队研究发明，在癌症病人的外周血CD8+ T细胞中cGAS和STING表达显著下调，提示cGAS和STING对付CD8+ T细胞有着重要意义。应用T细胞回输治疗小鼠肿瘤模子证明，CD8+ T细胞内cGAS和STING缺失会减弱T细胞治疗肿瘤的结果。研究人员进一步操作遗传学、药理学东西以及阻断抗体来滋扰cGAS-STING和I型滋扰素信号，证明该途径对付维持抗肿瘤干细胞样CD8+ T细胞和最佳的抗肿瘤回响是至关重要的。且发明cGAS和STING通过调理TCF1和Slamf6的表达影响肿瘤微情况中耗竭性CD8+ T 细胞的“干性”。cGAS-STING介导的I型滋扰素信号以自排泄的形式加强干细胞样CD8+  T细胞的分化，同时通过抑制Akt的活性来阻止效应因子的发生。另外，在体内或体外的刺激下，基因组DNA在CD8+ T细胞的胞浆中选择性地富集，是T细胞中cGAS-STING通路活化的要害。人的外周血中也存在这样一群细胞，既具有影象细胞的特性，同时又具有干细胞的特征，定名为stem cell-like memory T cells（Tscm），这群细胞的增殖本领和抗肿瘤活性在所有T细胞亚群中是最强的。该研究发明STING感动剂diABZI-C3可促进康健志愿者和癌症病人外周血中的Nave T细胞分化为Tscm亚群。越发令人振奋的是，进一步应用人源化小鼠模子发明STING感动剂可以显著提高CAR-T细胞治疗A549实体瘤的效率。

研究团队借用《西游记》中的孙悟空，来形象描画该研究发明。即西行取经途中，为了降魔除妖（肿瘤细胞），孙悟空（CD8+ T细胞）需要紧箍咒的法力（STING）和火眼金睛的魔力（cGAS），除却杂念，降服万千艰巨险阻，得到真经，修成正果。

论文的第一作者是助理研究员李文文与博士后路璐，通讯作者为上海交通大学医学院上海市免疫学研究所邓刘福研究员、上海交通大学隶属仁济医院狄文传授以及上海交通大学杨选明研究员。同时，该研究还得到了上海交通大学医学院程金科传授和苏冰传授、UT Southwestern Medical Center傅阳心传授、同济大学戈宝学传授和中科院生物物理研究所王盛典研究员的支持辅佐。

相关论文信息：https://stm.sciencemag.org/content/12/549/eaay9013