m6A修饰调控体细胞重编程机理获展现

 
 
m6A修饰调控体细胞重编程机理获展现  
 

中国科学院广州生物医药与康健研究院研究员陈捷凯课题组展现了m6A修饰调控体细胞重编程的机理，对领略m6A在体细胞重编程等细胞运气抉择进程中的成果提供了新视角。相关研究9月8日在线颁发于《细胞—陈诉》。

m6A（N6-甲基腺嘌呤）是真核生物mRNA转录后修饰中最常见、最富厚的化学修饰之一。该修饰由甲基转移酶复合体（METTL3、METTL14和WTAP等）、去甲基化酶（FTO和ALKBH5）和团结卵白（YTHDF1/2/3、YTHDC1/2等）配合调控，参加到干细胞运气抉择、胚胎发育等重要生理进程。早期的研究表白，m6A在干细胞多能性的维持与分化、体细胞重编程中具有重要的浸染，但在差异条件下的研究结论有所不同。

为了更清晰地研究m6A在体细胞重编程中的浸染，研究人员主要存眷成果相对单一的m6A团结卵白YTHDF卵白家属。研究功效表白，在体细胞重编程进程中敲降Ythdf2或Ythdf3城市抑制重编程，而且这种抑制浸染是m6A依赖性的，而敲降Ythdf1则对重编程的效率根基上没有影响。

进一步研究发明，YTHDF2通过招募CCR4-NOT脱腺苷化复合体调控体细胞重编程；而YTHDF3与PAN3具有彼此浸染，招募PAN2-PAN3复合体对mRNA举办脱腺苷化。在重编程进程中，YTHDF2-CCR4-NOT和YTHDF3-PAN2-PAN3这两条差异的mRNA降解途径协同促进体细胞相关基因mRNA的快速排除，有利于基因表达网络范例从体细胞向多能性干细胞转变。当个中任一途径受损，城市导致体细胞相关基因表达时间耽误，从而损害重编程。

该研究还通过对敲降Ythdf2/3后mRNA半衰期耽误的基因举办筛选，发明Hippo信号通路的效应因子TEAD2是个中一个重要的靶基因。TEAD2在重编程早期会结归并维持上皮间质转换（EMT）相关基因表达，过表达Tead2也会抑制重编程的效率。而敲降Ythdf2/3则会引起TEAD2团结的EMT相关基因表达上调，而且会促进细胞的迁移，说明敲降Ythdf2/3后会促进细胞产生EMT进程，使细胞不能正常举办MET进程而导致重编程效率被抑制。

该研究还通过敲降Tead2或EMT相关基因Tgfb1等，可以使敲降Ythdf2/3导致下降的重编程效率规复正常。研究表白，m6A团结卵白YTHDF卵白家属对细胞运气转变的影响，说明白YTHDF1/2/3在重编程中具有纷歧样的浸染，并证实了YTHDF2和YTHDF3通过差异的RNA降解途径配合调控体细胞重编程。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108120

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