阿尔茨海默病研究：“整体观”的启示和摸索

 
 
阿尔茨海默病研究：“整体观”的启示和摸索  
 

陈凯先

9月21日是“世界阿尔茨海默病日”。作为一种给患者本人和家眷带来庞大疾苦和极重承担的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）一直面对有效治疗手段匮乏的排场。庞大的患者群体给国度和社会带来了极重的经济承担。全球各大制药公司在已往的近20年里，投入数千亿美元研发抗AD药物，但均以失败了却。

一款新药的研发包括很多技能环节，概略上可分为发明和开拓两个阶段。新药发明阶段，又可细分为药物浸染靶点（机制）的发明和确认、先导化合物的发明和优化、候选新药的劈头评价和确认等环节。新药开拓阶段的任务，包罗完成新药的临床前研究并向国度申报临床研究批件，得到核准后开展新药临床研究和评价，凡是包罗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。一般环境下，这个进程需要8年至10年。

在漫长的新药研发进程中会碰着很多科学和技能困难。好比，药物浸染靶点（机制）的发明和确认是筛选和发明活性化合物的基本，需要对疾病产生、成长的细胞—分子机制有深入和正确的相识，它涉及到生命科学、医学基本研究的新发明和新打破。假如对药物浸染靶点的认识有毛病，整个药物发明和研究事情就会误入歧途。又如，针对靶点开展药物设计，需要在靶点（受体、酶、病毒卵白等）三维布局基本上开展计较机虚拟筛选，还需要成立敏捷高效的药理学评价模子举办化合物的评价和优化，这就需要布局生物学、计较机虚拟筛选技能和现代药理学（细胞—分子生物学）技能的共同；对付候选药物分子成药性的评价，也需要理论预测要领和尝试研究的团结。另外，临床前研究阶段在细胞—分子和动物模子上获得的功效，到了临床阶段在人身长举办试验时，往往不能获得预想的验证，也是新药研发中常常碰着的问题。

AD药物研发的三个阶段

和中国科学家的摸索

从全球范畴看，AD药物的研发过程概略经验了三个阶段。

第一阶段的药物研发主要是以AD的病因源于胆碱能神经元成果异常的理论为基本开展的。今朝，海内已核准利用的5个症状类改进药物多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、卡巴拉汀、石杉碱甲和美金刚中，除美金刚外，其余4个都属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，个中1995年上市的石杉碱甲是中科院上海药物研究所的科学家从中药石杉属植物千层塔中提取出的天然生物碱。这类药可以短期改进症状，但并不能改进疾病的历程。在这一阶段，我国的研究与国际是相当的。

第二阶段是在已往近20年间，人们对AD发病机制的领略主要会合于β淀粉样卵白沉积和Tau卵白太过磷酸化导致的神经纤维缠结上。国际大制药公司致力于开拓针对这两个靶点的抗体和小分子药物。然而，数千亿美金的投入迄今无一乐成。在这一阶段，面临AD规模临床研究的高失败率，海内仅有很少药企开展了抗AD药物的研发。

面临靶向Aβ和Tau卵白的药物研发的不绝受挫，业内也在不绝摸索、反思。在“后Aβ”时代，如何领略、治疗AD？

甘露特钠胶囊（九期一）所展现的脑肠轴理论，极有大概将AD药物的研发带入一个新阶段。九期一是17年来首个乐成上市的抗AD新药，为抗AD药物的研发提供全新的思路与计策。作为中国原创新药，九期一的乐成上市为打破AD治疗这一世界困难提供了可供探讨和警惕的“中国摸索”。

九期一的临床前研究事情显示，AD的病因是巨大的，具有多因素，其不只与大脑卵白折叠错误介导的神经退行性病变相关，更是一种大脑局部炎症回响异常导致的疾病，而肠道菌群失衡介导的全身炎症—免疫紊乱与这种大脑局部炎症回响异常有着密切的影响和调控干系。

这种对付疾病整体观的认识，冲破了以往只存眷脑内特定卵白异常的认识范围，极有大概为AD这类慢性巨大疾病的治疗带来打破。

从“整体观”审视、研究神经退行性疾病