人活着赖着一口氧气

 
 
人活着赖着一口氧气 | 2019年诺奖解读  
 

中国有句老话，人凭一口气。瑞典卡罗琳医学院的诺贝尔委员会也是这么想的。

北京时间10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国哈佛医学院教授威廉·凯林（ William G. Kaelin Jr.），英国牛津大学教授彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美国约翰霍普金斯大学医学院教授格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）分享了这一奖项，以表彰他们在细胞感知和适应氧气变化机制中的发现。

发现“命门”

占地球空气21%的氧气对动物的生命维持至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气。

人人都知道氧气的重要性，但细胞到底怎样去感知和适应氧气含量变化，却一直是个谜题。

1992年，塞门扎发现了低氧诱导因子（HIF）；此后，拉特克利夫和凯林发现了低氧诱导因子的降解机制。低氧诱导因子的水平受氧气含量影响。高氧状态下，低氧诱导因子被修饰，从而被降解；低氧状态下，低氧诱导因子不被修饰，不会被降解。

三人通过独立开展研究，将细胞感受氧气的过程讲成了一个完整的故事——在低氧条件下，细胞里低氧诱导因子水平升高，导致这种蛋白水平升高的原因是它不能被降解，这种蛋白能通过转录调节引起一些低氧相关基因表达，比如调节促红素基因表达，诱导一种负责血管生成的分子——血管内皮细胞生成因子基因表达等。

“血管生成和红细胞生成代表两个典型的低氧反应，足以说明低氧诱导因子正是细胞感受低氧的中心分子。”上海第二军医大学教授孙学军说，“而且大家后来发现，人体内大约５％的基因可能都受到这个因子的转录调控。”

实际上，血管的生成对人体来说极为关键。比如肿瘤的生长，就需要生成大量的血管以供应营养。

“低氧诱导因子能够调控肿瘤细胞的发生发展。”中国科学院院士、清华大学生命科学学院教授陈晔光告诉《中国科学报》记者，这意味着，肿瘤快速生长，导致肿瘤内部低氧后，诱导低氧诱导因子表达，从而促进血管生成，促进肿瘤长大。

那么，当人类掌握了这个秘密之后，能否运用它来治疗疾病呢？

药物研发进行时

多年来，科学界都希望能够调控低氧诱导因子的表达，通过降解或维持该因子的含量水平，为肿瘤治疗提供潜在药物靶点。

“基础研究是应用的基础。这是一项很重要的基础研究，帮助人类了解氧气如何影响基因表达、细胞代谢，为诸多疾病的治疗提供了希望。”陈晔光说，“除了肿瘤，还有很多疾病可能受到该因子的影响，比如冠心病等。”

此前，全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他已在中国和日本上市，用于治疗透析患者因慢性肾脏病引起的贫血。

2019年7月，《新英格兰医学杂志》背靠背在线发表两篇了关于肾性贫血罗沙司他的研究文章，这是该杂志首次发表由中国大陆医生作为第一和通讯作者的新药 III期临床试验，也是该杂志首次背靠背发表中国团队的临床试验。

“罗沙司他是全新作用机制的国际首创原研药，在中国首先获批上市，具有里程碑式的意义。”中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）副院长肖志坚透露，目前，罗沙司他正在中国和美国同步进行骨髓增生异常综合征的II期临床试验，而中国马上启动III期临床试验。

不过，并不是所有人都非常乐观。孙学军表示，大家对动物细胞感受和适应氧气水平改变的分子机制，已经基本搞清楚了。也有人根据这个领域相关发现，试图研发抗击肿瘤的新方法，“但目前来看，除了血管内皮细胞生长因子的单抗阻断剂外，其他应用前景并不那么显著”。

与中国学者合作密切