科学家解析肥胖症药物靶点

 
Science在线发表上海科技大学肥胖症药物靶点成果  
科学家解析肥胖症药物靶点—人源黑皮质素受体4  
 

上海科技大学iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析人源黑皮质素受体4（MC4R）与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。4月24日凌晨，该研究成果在线发表于《科学》。

世界卫生组织报告显示，全球肥胖症患者自1975年以来已几乎增加了三倍。我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。同时，肥胖症也增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。

黑皮质素受体4（MC4R）主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取，能量消耗，体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。

研究团队发现钙离子结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物形成相互作用，这也是首次观察到功能性钙离子与GPCR的结合模式。同时，他们发现钙离子有助于稳定受体-候选药物复合物，并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素（α-MSH）的亲和力和效力分别提高了37倍和600倍，但钙离子对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白（ AgRP）却无类似的作用效果。

“MC4R 是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-钙离子复合结构让我们第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”研究团队成员表示，“将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究”。

上海科技大学iHuman研究所PI/生命科学与技术学院助理教授赵素文认为，MC4R的结构极大地促进了我们对黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物，对于有肥胖症遗传倾向的人而言这些信息尤其重要。

上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰教授评论道："破解MC4R的三维精细结构是Stevens实验室聚焦人体代谢类疾病研究的又一项重要成果。在上科大浓郁的学术氛围和“立志、成才、报国、裕民”育人理念的激励下，iHuman研究所在过去三个月内持续发力，已连续发表了三篇顶级研究成果，首次实现了Cell、Nature和Science‘大满贯’”。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.aaz8995

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