上海药物所开发抗新冠肺炎药物靶标预测及虚拟筛选网络应用平台

 
 
上海药物所开发抗新冠肺炎药物靶标预测及虚拟筛选网络应用平台  
 

近日，《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）发表了中科院上海药物研究所开发的基于互联网的抗新冠肺炎（COVID-19）药物靶标预测及虚拟筛选平台（D3Targets-2019-nCoV）的介绍文章。该平台既可以为活性化合物预测潜在的作用靶标，也可开展基于多靶标多位点的药物虚拟筛选，有望推动抗COVID-19药物的快速研发。

由于新冠病毒（SARS-CoV-2）的感染和复制过程不仅依赖于病毒自身蛋白质，也涉及一系列宿主蛋白质，因此这些蛋白质都有可能成为开发抗新冠肺炎的药物靶标。为此，科研人员一方面根据已公布的SARS-CoV-2全基因组序列，利用生物信息学、同源建模、PDB库下载等方法，获得了20种新冠病毒自身编码的蛋白质的三维结构；另一方面通过文献调研收集了22种与病毒侵入、复制和释放相关的人源蛋白，并通过PDB库下载、同源建模、从头建模等方法获得了三维结构。

在获得的42个蛋白质的三维结构基础上，研究人员进一步运用数据库搜寻、分子动力学模拟、潜在药物结合位点预测等方法获得了这42个蛋白质的69个不同的构象和 557个可能的药物结合口袋，并由此开发出了D3Targets-2019-nCoV网络应用平台（图1）。该平台主要有两个功能：一是针对在体内外实验研究中发现的活性化合物，预测其可能的靶标蛋白，帮助理解药物的作用机制，以促进结构优化和新药研发；二是可以选择与病毒侵入、复制和释放相关的病毒蛋白和人源蛋白靶标，开展多靶标、多构象、多结合位点的药物虚拟筛选，预测潜在的抗COVID-19活性化合物，以获得作用机制更加丰富的先导化合物。

图1. D3Targets-2019-nCoV的输入界面（A）和输出界面（B）

该平台具有多构象、多位点分子对接的独特功能，这得益于研究团队长期从事的基础研究积累。多构象的产生使用了他们开发的高效分子动力学模拟新方法NUMD（J. Phys. Chem. B, 2013）及vsREMD（Biophys. J., 2020），这种方法能在蛋白质构象空间高效采集可用于药物研发的可药性构象（图2）。蛋白质上潜在药物结合位点的探索则运用了团队发展的成药性结合位点预测新方法D3Pockets（J. Chem. Inf. Model.，2019），可对蛋白质在构象转变过程中的口袋变化进行分析，以探寻具有高稳定性、强相关性的正构或别构口袋（图3）。这些新方法的应用成功地实现了多靶标、多构象、多位点的对接策略，预期可降低对接结果的假阴性率，提高药物发现的成功率。

图2. NUMD方法预测的S蛋白的多构象结果

图3. SARS-CoV-2 主蛋白酶上口袋的稳定性

该平台具有多方面的功能应用场景，如：（1）多靶标药物的靶标预测；（2）老药/活性化合物的靶标预测；（3）靶向特定蛋白质的多构象虚拟筛选；（4）化合物与指定靶标的结合模式预测；（5）用户可以从网站上免费下载蛋白模型，用于进一步的分子动力学模拟、药物设计、构效关系研究等。同时，研究团队认为，只根据最高对接打分来判断靶标并不总是可靠的，需要综合考虑对接打分、对接结合模式和蛋白功能等多方面因素，从而选出最可能的结果。该团队也开展了应用研究，预测奈非那韦可能具有抗新冠病毒的活性（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.27.921627v1）。