科学家展现渐冻人症致病卵白响应细胞应激新机制

 
 
科学家展现渐冻人症致病卵白响应细胞应激新机制  
 

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交错研究中心方燕姗研究员课题组和刘聪研究员课题组相助的最新研究，展现了差异范例的RNA紧密调控TDP-43的相疏散状态，其在细胞应激时于核内形成具有细胞掩护成果的无膜、液滴状、高度动态且可逆的核颗粒，该研究团队将之定名为“TDP-43核体” 。

7月9日，该研究成就在线颁发于《分子细胞》。

TDP-43是一种重要的RNA团结卵白，其基因突变可引起肌萎缩性侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻人症”）。在正常细胞中，TDP-43卵白主要弥散漫衍于细胞核内，但可穿梭至胞浆并与其他卵白彼此浸染形成应激颗粒等各类核糖核卵白复合物，参加RNA调控的多个步调。在疾病状态下，TDP-43在胞浆中形成异常卵白聚积被认为与ALS的产生成长密切相关。但遗憾的是，核内TDP-43在细胞应激时的回响及其在ALS发病中的浸染恒久以来被忽视和低估。

上海有机所科学家的研究表白，TDP-43核体是通过TDP-43卵白的液—液相疏散所形成，这一进程被RNA严格调控。TDP-43卵白序列中的两个RNA识别域在这一进程中别离发挥着差异甚至彼此拮抗的“向心—离心”浸染，因而别离缺乏二者的TDP-43核体别离揭示出有趣的“核”“环” 形态。总RNA对TDP-43卵白相疏散具有抑制浸染，这与细胞核中相对“抑制性”的微情况一致，因此很少看到正常细胞自发形成的TDP-43核体。但当细胞应激时，神经元中长链非编码RNA  NEAT1 的程度明明升高，促进TDP-43蛋鹤产生相疏散，从而激发TDP-43核体的组装。下调细胞中NEAT1程度则会显著淘汰应激细胞中TDP-43核体的形成，因此证明NEAT1 RNA对付TDP-43形成应激核体具有重要调控浸染。

TDP-43卵白的D169G位突变位于其RNA识别域中，是一种已知的ALS致病突变。研究人员在这项事情中发明，D169G突变严重NEAT1 RNA促进TDP-43相疏散和核体组装的成果，导致细胞应激时有更多TDP-43卵白从核内转移至胞浆中，在一连应激下进一步成长成具有ALS病理特征的高度磷酸化的TDP-43卵白聚积体。

“相应的，D169G突变的TDP-43在人源细胞和果蝇模子中均引起比野生型TDP-43更强的细胞毒性和神经退化的表型。”研究人员暗示，已往大量事情聚焦在TDP-43的出核及参加应激颗粒的成果和调控，而这项研究则打破这一惯性思维的限制，提示TDP-43核体的形成或者是细胞应激时的“第一防地”，其组装或成果异常大概与ALS的产生有重要干系，为ALS发病机制和治疗计策的研究提供新的思路和视角。

据悉，该研究获得国度重点研发打算、国度自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的扶助。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.06.019

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