探索细胞里的生命奥秘（讲述·弘扬科学家精神·前沿领域的创新故事④）

　　人物小传

　　张宏，1969年生，安徽黄山人。中国科学院生物物理研究所研究员，生物大分子国家重点实验室副主任，长期致力于细胞自噬方面的研究。曾获国家自然科学奖二等奖、中国细胞生物学学会杰出成就奖、第二届全国创新争先奖等。2023年当选中国科学院院士。

　　细胞自噬，通俗来说就是细胞自己吃自己。这是一种细胞内高效清除“垃圾”的机制，如果这一过程遭到破坏，会导致细胞功能异常或死亡，引发阿尔茨海默病、帕金森综合征等神经退行性疾病。研究清楚细胞自噬的机理和调控机制，对找到应对这些疾病的方法具有重要意义。

　　专注细胞自噬研究20年，张宏带领团队开创性地建立了多细胞生物自噬研究体系，取得一系列重大原创性突破。

　　建立多细胞生物自噬研究体系

　　“瞧，这一过程多么神奇。”指着幻灯片上的图示，张宏向记者解释，细胞自噬是通过形成一种叫做自噬体的双膜结构，用来包裹细胞质和一些受损的细胞器，并把它们运送到溶酶体中降解，“细胞自噬就会让自噬体这个清洁工，把细胞内的‘垃圾’清除掉。”

　　秀丽线虫是科研人员从土壤中分离出来的长度大约1毫米的生物，是一种进行科学研究的重要模式生物。秀丽线虫的生殖细胞和体细胞结构不同，张宏主要关注造成两者差异的原因。正是对该问题的关注，让张宏与细胞自噬研究不期而遇。

　　2004年，张宏进入北京生命科学研究所建立的独立课题组。在一项对秀丽线虫体细胞和生殖细胞命运决定的研究中，他和团队意外发现，胚胎分裂过程中，一类来自卵细胞的蛋白质聚集体进入体细胞后，很快被自噬降解，导致该聚集体只出现在生殖细胞里。他敏锐地察觉到，这一发现可能使线虫成为研究多细胞生物里自噬现象的绝佳模型。

　　对自噬的分子机制的研究始于20世纪90年代，但以往人们对自噬分子机制的理解主要源于单细胞的酵母。由于包含多个特有的自噬步骤，多细胞生物自噬远比酵母自噬复杂。沿着这一线索持续探索，张宏团队以线虫作为研究多细胞生物自噬的遗传模型，鉴定了一系列多细胞生物的新自噬基因，推动多细胞自噬研究进入新阶段。

　　2012年，张宏加入中国科学院生物物理研究所。在这里，他带领团队深入阐明了鉴定的新自噬基因在多细胞生物自噬过程中的分子机制。随后他们开始关注为什么有的蛋白质聚集体能够逃避自噬清除。2018年，团队根据已有成果给出解释：蛋白质聚集体只有在胶状时才能被清除。

　　想要找到治疗神经退行性疾病的方法，只了解细胞自噬过程是远远不够的，还必须揭示自噬起始调控机制。“钙是最常见的信号因子，神经退行性疾病中钙稳态存在异常，并且这种异常在不同的疾病中起因也不同。我们研究发现，来自内质网的钙释放是自噬起始所必需的。”张宏说。2022年该成果在《细胞》上发表，解决了自噬研究领域一个长期未被解决的难题。

　　20年持续研究，张宏和团队开创性地建立了多细胞生物自噬研究体系，开辟了新的自噬研究领域，推动细胞自噬研究成为当前生命科学研究热点。从北京生命科学研究所到中国科学院生物物理研究所，坚持做前沿原创成果是张宏一贯秉持的理念——“做别人没有做过的东西。”

　　做更有价值的基础研究

　　除了出差在外，张宏每天早上7点左右就到实验室，一待就是一整天。“心无旁骛是做好研究的基本要求。”在张宏看来，做基础研究是在未知中自由探索，具有很强的不确定性，往往需要数年甚至数十年才可能做出真正有价值的成果。