引爆肿瘤“小炸弹” 扩大免疫杀伤力

 
 
引爆肿瘤“小炸弹” 扩大免疫杀伤力  
细胞焦亡能增效抗肿瘤免疫治疗  

细胞焦亡是近年来被证实和广泛关注的一种新的程序性细胞死亡方式，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体的天然免疫反应，在抗感染过程中发挥重要作用。

2014年至2017年间，细胞焦亡的研究发生重大进展，中国科学院院士、北京生命科学研究所研究员邵峰课题组的研究重新定义了焦亡的概念。2018年细胞死亡命名委员会将焦亡修正为：一种依赖于Gasdermin（GSDM）家族蛋白形成质膜膜孔的可调控的细胞坏死，细胞焦亡有时但并不总因炎症性Caspase的活化而完成。

邵峰在接受《中国科学报》专访时表示，GSDM家族蛋白介导的细胞焦亡为肿瘤免疫治疗药物研发提供了新的思路，GSDM家族蛋白也成为潜在的肿瘤免疫治疗的生物标志物，这类蛋白的激动剂很有可能成为抗肿瘤药物研发的新方向。

焦亡的背后有故事

过去近30年里，这个有趣且重要的生物学现象吸引了国内外很多课题组去探究其分子机制。在早期研究中，这种因细菌毒素而引起的细胞死亡一直被误认为是细胞凋亡的一种。2001年后，少数研究人员开始意识到，这种伴随着炎性进展的细胞死亡，是一种裂解性死亡，在形态学上与经典的细胞凋亡有明显差异，并将这种细胞死亡命名为焦亡。

2015年，邵峰课题组鉴定到细胞焦亡特异性的关键效应分子Gasdermin D（GSDMD），当机体的免疫受体识别细菌感染信号后，会通过caspase1/11等蛋白酶切割并活化GSDMD，诱发细胞焦亡，激活抗细菌免疫反应。

2016年，邵峰课题组进一步研究发现，GSDMD以及整个GSDM家族蛋白（GSDMA～E）被活化后会在细胞膜上打孔，最终导致细胞膜破裂，细胞同时释放出炎症因子等物质。

该项工作彻底澄清了细胞焦亡是裂解性细胞死亡的本质，焦亡过程中会发生细胞膜通透直至破裂。而在传统的细胞凋亡过程中，细胞膜不仅不会发生通透，还会翻出一个信号分子，诱发巨噬细胞对凋亡细胞的及时清除。因此焦亡和凋亡是性质相反的两种细胞死亡方式。

“也就是说，细胞焦亡通过炎性物质及细胞内容物的释放，向整个机体发出‘警示和动员”信号，而细胞凋亡是一种‘安静’的死亡，介导正常的生理发育过程。”邵峰举例，“蝌蚪变青蛙的发育过程中其尾巴会消失，此过程中细胞的死亡是凋亡，它不会对机体产生其他影响，更不会诱发炎症反应。”

以GSDMD活化为中心引起的细胞焦亡。

焦亡的抗肿瘤免疫功能

除GSDMD外，其它的GSDM蛋白如何被激活尚不清楚。“如果形象地将GSDM家族蛋白看成一个个‘小炸弹’，它们都能‘炸开’细胞膜，只不过每个‘小炸弹’的‘引爆’方式不同。因此，我们需要探索每个‘小炸弹’的‘引爆’方式，也就是GSDM家族蛋白的活化机制。”邵峰说。

2017年，邵峰课题组曾在《自然》报道，GSDME能够被caspase-3切割而释放其膜打孔活性。此前，caspase-3一直被认为是细胞凋亡的标志，响应各种内源和外源信号，GSDME的活化机制说明细胞焦亡在非感染性的生物过程中也发挥重要作用。

今年3月，美国哈佛医学院和波士顿儿童医院教授Judy Lieberman及其实验室博士张志斌在《自然》报道，毒性淋巴细胞（包括杀伤性T细胞和自然杀伤细胞）分泌的颗粒酶B能通过caspase-3间接或直接切割活化GSDME，诱导癌细胞发生焦亡，抑制肿瘤生长。