引爆肿瘤“小炸弹” 扩大免疫杀伤力(2)

今年4月，邵峰组在《科学》报道，毒性淋巴细胞分泌的颗粒酶A可直接切割和活化GSDMB，诱导靶细胞发生焦亡。这条通路的激活同样也可以显著促进小鼠对肿瘤的免疫清除。

邵峰表示，这些研究证明，毒性淋巴细胞可以通过GSDM家族蛋白介导的焦亡而杀死靶细胞，是机体细胞免疫的重要效应机制。鉴于杀伤性T细胞通过颗粒酶杀死靶细胞也是肿瘤免疫的执行机制，因此，GSDM蛋白也成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

发表Lieberman论文的同一期《自然》，背靠背报道了邵峰与北京大学化学与分子工程学院特聘研究员刘志博的合作研究，他们通过新型生物正交体系发现细胞焦亡可以诱发强烈的抗肿瘤免疫反应。

研究团队设计了一种全新的化学生物学方法，首先将活化的GSDM蛋白连接和锚定在纳米颗粒上，利用纳米颗粒的特殊性质，把GSDM蛋白带到小鼠肿瘤组织内。随后，研究人员给小鼠注入一种特殊的化学小分子，该小分子可以打开GSDM和纳米颗粒的连接，释放出GSDM蛋白并转位至细胞膜上打孔，诱导肿瘤细胞焦亡。

研究人员发现，同时注射了带有GSDM的纳米颗粒和化学小分子的小鼠体内的肿瘤几乎完全消失。

虽然小鼠的肿瘤被全部清除，但这并不是因为所有的肿瘤细胞都发生了焦亡。邵峰强调：“事实上，大概只有15%的肿瘤细胞内的GSDM蛋白被激活。”这些少部分肿瘤细胞发生焦亡后，由于释放了一些炎症因子，进而会激活很强的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

“虽然只有15%，但这足以有效改变肿瘤免疫微环境。”邵峰表示，“一个可能的解释是，机体的肿瘤微环境中只存在很少量有能力杀死肿瘤细胞的杀伤性T细胞。但GSDM蛋白诱导部分肿瘤细胞发生焦亡，正向放大了抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤微环境里出现了大量有效的杀伤性T细胞。但其中的具体机制我们目前还不清楚。”

邵峰表示，该研究是第一次以强有力的直接实验数据，揭示肿瘤细胞焦亡可以很强地激活机体的抗肿瘤免疫反应。

GSDM家族蛋白都可以在细胞膜上打孔，诱发细胞焦亡。

肿瘤免疫治疗的新希望

免疫治疗被认为是让肿瘤“治愈”成为可能的最有前景的新兴癌症治疗方法。细胞焦亡的研究表明，如果能让肿瘤细胞发生焦亡，或者想办法让T细胞通过焦亡的方式杀死肿瘤细胞，将是肿瘤免疫治疗的一个潜在有效方法。

GSDM家族中，GSDMD蛋白在各种组织和细胞中广泛表达，其它的GSDM蛋白则在消化道和皮肤等组织中的表达水平相对较高。Lieberman和邵峰团队的研究也发现，癌细胞有时会倾向于将某些GSDM蛋白的表达降低或沉默掉，或是通过突变使其丧失介导细胞焦亡的功能。

“也就是说，癌细胞有时会把‘小炸弹’扔掉或废掉，因为这些‘小炸弹’万一被‘引爆’了，对肿瘤的生长是不利的。”有趣的是，GSDMD在绝大部分肿瘤中都维持了高水平的表达，邵峰表示，如果有一个小分子，可以活化GSDM家族蛋白，特别是GSDMD，那么就有可能将该小分子开发成药物，“引爆”肿瘤细胞中的“小炸弹”。

虽然开发这样的药物一般需要很长时间，但邵峰希望这些基础科学的发现能尽快被应用到临床肿瘤治疗中，造福病人。

目前，邵峰正和相关医生以及临床方面的专家开展合作，积极探索将GSDM家族蛋白开发成肿瘤免疫治疗生物标志物的可能性。