颜宁再发顶刊,展现胆固醇分子的“转运路程”(2)
通过精细的数据处理,作者还发现,pH 5.5条件下,NTD存在两种构象状态(A和B)。“状态A中,NTD上胆固醇结合口袋的开口偏离中间通道,呈现出一种从‘上家’NPC2接受胆固醇的状态;而状态B中,口袋的开口接近中心通道入口,呈现出一种将要把胆固醇传递到‘隧道’中心通道上的状态。”钱洪武说,这也是对胆固醇的旅程途径站点的再次验证。
基于以上研究,作者提出了“K-turn”转运模型。“在胆固醇分子的转运旅程中,方向经过了一次颠倒,就好比汽车掉头一样。这便于它进入溶酶体膜。”本文的另一共同一作、普林斯顿大学化学系博士生邬雪澜说。
为C型尼曼匹克症治疗提供线索
研究过程中,作者通过对比NPC1在pH 5.5和pH 8.0条件下的结构发现,中心通道连接跨膜区SSD的出口分别处于闭合和开放的状态。
“这就暗示着,pH值可能对NPC1的转运功能有调节作用。这为NPC1的功能研究提供了一个新的方向。”钱洪武说。
据了解,与C型尼曼匹克症直接相关突变约95%发生于NPC1,其余5%发生于NPC2。在该研究中,作者在NPC1的高分辨率结构上精准定位了218个与C型尼曼匹克症相关的突变氨基酸位点,并将这些突变位点分为结构突变与功能突变。
“结构突变影响蛋白的折叠与定位,功能突变影响胆固醇转运,这为将来针对不同机理的对症治疗提供了线索。”颜宁告诉《中国科学报》。
“在这些有意思的观察之外,一些新的问题也被发现了,比如NPC1为何需要酸性环境?氢离子与胆固醇同时被转运,还是NPC1仅仅需要酸性环境激活?胆固醇进入溶酶体膜后,又是如何被运送到了细胞的其他膜结构?这些都有待于进一步研究。”她说。
相关论文信息:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.020
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