颜宁等提出饿死疟原虫 或有助开拓新型抗疟药

 
 
颜宁等提出饿死疟原虫 或有助开拓新型抗疟药  
 

8月28日，原清华大学生命科学学院传授颜宁团队和清华大学药学院传授尹航团队相助，在《细胞》上在线颁发了题为《抑制恶性疟原虫糖摄入的布局基本》研究论文。同时，该研究的“姊妹篇”《靶向PfHT1卵白正构-别构双位点的选择性抗疟药物开拓》也于生物预印本网站BioRxiv在线颁发。

研究展示了恶性疟原虫摄取能源物质的要害卵白——己糖转运卵白PfHT1别离在天然底物葡萄糖和一个选择性与抑制结果都较量微弱的抑制剂C3361团结下的差异构象布局，在此基本上，团队成员开拓出了一系列具有更高亲和力的选择性抑制剂，为该系列抗疟药物的进一步开拓奠基了基本。

青蒿素化合物呈现耐药性

疟疾是疟原虫通过雌性按蚊为前言流传的熏染性疾病，是当当代界民众卫生的突出问题。在可寄生于人类的5种疟原虫中，恶性疟原虫可传染各个时期的红细胞，引起严重的全身症状甚至导致灭亡，对人类康健威胁最大。

上世纪70年月，屠呦呦等人从黄花蒿中乐成提取出抗疟结果精采的青蒿素化合物。至今，以青蒿素为基本的药物联用疗法（ACT）仍是治疗恶性和重症疟疾的一线疗法，对全球的抗疟事情做出了突出孝敬，屠呦呦也因此得到2015年诺贝尔生理与医学奖。

然而，由于耐药性疟原虫的发生，ACT疗法已先后在东南亚和非洲地域呈现了治疗失败的病例，开拓新型抗疟药物已成为亟需办理的重要科学和民众卫生问题。

“饿死”疟原虫

恶性疟原虫摄取能源物质的要害卵白是己糖转运卵白PfHT1，在早期将PfHT1作为抗疟靶点的研究中，由于缺乏该卵白的布局信息，抑制剂的开拓事情没有取得打破性进步。

“2007年我在清华开始独立研究今后，就一直从事糖转运卵白的布局生物学与生化研究，致力于展现这些小小的卵白呆板的事情机理。”颜宁说。

她及团队曾在2014年和2015年相继理会了人源葡萄糖转运卵白GLUT1和GLUT3的高判别率晶体布局。

“针对PfHT1的研究也始于多年前，但由于早期对真核膜卵白的表达纯化履历不敷，一直希望不大。其时，我们方才在GLUT1和GLUT3的进程中积聚了大量履历教导，蒋鑫和袁亚飞接办PfHT1课题后，很快就得到了它与葡萄糖的复合物布局。”本文的配合通讯作者颜宁汇报《中国科学报》。

葡萄糖是大大都动物细胞的主要能源物质，通过抑制细胞摄取葡萄糖的“饥饿疗法”，可作为治疗一些相关疾病的潜在治疗计策。

“我们就想，能不能操作‘饿死疟原虫’的要领治疗疟疾呢？对付恶性疟原虫来说，只要把己糖转运卵白PfHT1这条路堵上，它没了能量来历，就活不下去。”该研究的配合第一作者、清华大学生命科学学院博士蒋鑫说。

他暗示，这样做的难度在于，如何做到定向抑制疟原虫的糖摄入，而不影响人体细胞。

堵上输糖通道

“在药物发明中，最传统的要领是通过筛选来确定苗头化合物，但我们劈头筛选的功效很不抱负。活性较高的，选择性较差；而选择性较高的，活性很低。”该研究的配合第一作者、清华大学化学系博士生黄健说。因此，他们打算从新设计、开拓抑制剂。

在以往的研究中发明，糖转运卵白的构象动态变革很是明明，GLUT1每秒内约瓜代开放1200次，很难通过化学过问将其牢靠在某一个单一构象。

“假如把糖转运卵白比作锁孔，抑制剂比作钥匙的话，此刻锁孔形状不断变革，很难设计出对应的钥匙。但假如能让锁孔牢靠，设计钥匙就会容易一些。”黄健说。